Blau 综合征是一种与 NOD2 基因相关的常染色体显性遗传病，典型临床表现为皮肤、关节和眼睛的肉芽肿性炎症。而 Ollier 病一种罕见的非遗传性良性骨病，目前 Blau 综合征并 Ollier 病少见报道。2019 年 5 月我院收治 1 例儿童 Blau 综合征并 Ollier 病，现总结诊治过程，以供临床参考。
1 病例介绍
患儿 男，3 岁 8 个月。2019 年 5 月因皮疹 2 个月、间断发热半月余入院。1 年前患儿因全身散在皮疹于外院就诊，给予外用药后皮疹消退（具体诊断不详）；双足背肿胀 1 年余，不影响活动未给予诊治。入院后实验室检查显示超敏 C 反应蛋白 114.09 mg/L、红细胞沉降率 50 mm/1 h，给予抗感染、对症及支持理疗 10 d 后，病情无好转。儿童风湿免疫过敏科会诊，行皮肤组织检查，提示真皮中部见上皮细胞肉芽肿改变，其中可见泡沫细胞及多核巨细胞，周围见少量淋巴细胞侵润，符合 Blau 综合征皮肤改变；眼科超声检查提示双侧葡萄膜炎；左足 MRI 提示考虑腱鞘炎。最终诊断为 Blau 综合征。给予小剂量激素抗炎、英夫利西单抗免疫抑制。基因检测结果显示在患儿与 Blau 综合征相关的 NOD2 基因上检出 c.1315C>T（R439C）变异，根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南判断为意义未明变异，患儿及其父亲 NOD2 基因为杂合（图 1）。治疗过程中发现患儿右手指包块，双手足正位 X 线片显示双手掌指骨多发斑片状低密度影，建议病情稳定后择期手术。
图1
Blau 综合征并 Ollier 病患儿及其父母 NOD2 基因测序图
箭头示 NOD2 基因
患儿出院后因摔倒导致右手中指中节指骨骨折 3 d 于 2019 年 6 月再次入院。入院检查体温 36.6℃，全身未见皮疹，左手第 2～5 近节指骨近端、第 2～4 中节指骨近端可触及质硬包块，各指关节活动尚可，右手石膏固定。实验室检查：红细胞沉降率 8 mm/1 h。手术对双手、双足肿瘤局部刮除，术中可见菲薄的骨皮质及髓腔内软骨样组织，刮出灰白色半透明破碎肿瘤，并用 H2O2、生理盐水反复冲洗，然后植入羟基磷酸钙，骨折手指给予克氏针固定、石膏外固定。术后病理检查证实为内生性软骨瘤。术后切口Ⅰ期愈合，1 个半月后拆除固定物，2 个月门诊复查时骨折愈合。患儿获随访 12 个月，左手第 2、5 掌指关节略受限，右手中指远侧指间关节主动屈曲 30°，其余手指功能尚可。见图 2。
图2
手术前后 X 线片及功能
a～c. 术前左手正位、右手正位、双足正位片；d、e. 术后 2 d 左手正位、右手正位片；f、g. 术后 12 个月双手指功能
2 讨论
Blau 综合征多在 4 岁以前发病，主要临床症状包括由躯干逐渐到全身的鳞屑样皮疹，膝关节、踝关节、腕关节和近端指间关节的对称性关节炎（表现腱鞘炎、滑膜炎特征），以及双侧葡萄膜炎[1]。本例患儿除了皮疹、腱鞘炎和葡萄膜炎三联征外，还出现了非特异性发热，但未发现其他报道中的合并病变，如大动脉炎及颅神经病，淋巴结、腮腺、肠道、肝肾及双腿溃疡中肉芽肿样改变等[2]。超敏 C 反应蛋白、红细胞沉降率可反应疾病活动程度，皮肤活检是临床诊断 Blau 综合征的首选方法。有学者分析了 30 例中国 Blau 综合征患儿 CARD15 基因及其临床特征，鉴定出 10 个错义突变[3]。基因检测显示本例患儿及其父亲为 NOD2 基因 c.1315C>T（R439C）杂合突变，该基因突变为首次报道，扩展了可能导致 Blau 综合征的基因变异谱，为临床医师对 Blau 综合征的诊断提供参考。但患儿父亲表现正常，因此该突变基因是否为患儿出现 Blau 综合征症状的原因有待进一步研究。在治疗方面，患儿使用激素和 TNF-α 抑制剂后，皮疹消退，腱鞘炎和葡萄膜炎均得到缓解。
Ollier 病是一种罕见的非遗传性良性骨病，人群发病率约为十万分之一，有向软骨肉瘤恶变的可能，恶变发生率为 5%～50%[4]。Ollier 病临床表现多出现在 10 岁前，包括手指或脚趾出现可触及的包块，骨骼畸形，肢体不对称缩短，伴有跛行或出现病理性骨折[5]。经检索文献，目前仅首都医科大学李彩凤团队报道了 2 例 Blau 综合征合并软骨瘤[3]，尚未见其他相关病例报道。本例患儿在第 1 次住院期间发现手指包块，随后 X 线片检查可见与多处骨长轴平行的细长形骨质缺损透亮区，局部骨皮质呈膨胀性改变，并伴有手双足骨干骺端及骨骺骨质密度降低现象。第 2 次入院手术彻底刮除肿瘤组织后，采用羟基磷酸钙修复缺损。注意术中尽量避免破坏骨骺或关节，以保证患儿生长发育及手指功能。随访期间未见肿瘤复发，手、足功能可满足日常活动，但目前仅随访 12 个月，有待进一步随访患儿生长发育以及手、足功能情况。
作者贡献：王子龙负责数据收集整理及文章撰写；潘黎明、黄鑫瑞、龚洪洋负责数据收集整理；余欣负责手术实施；路来金、孙希光负责手术实施以及对文章的知识性内容作批评性审阅。
利益冲突：所有作者声明，在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突。
机构伦理问题：研究方案经医学/动物实验伦理委员会批准。
Blau 综合征是一种与 NOD2 基因相关的常染色体显性遗传病，典型临床表现为皮肤、关节和眼睛的肉芽肿性炎症。而 Ollier 病一种罕见的非遗传性良性骨病，目前 Blau 综合征并 Ollier 病少见报道。2019 年 5 月我院收治 1 例儿童 Blau 综合征并 Ollier 病，现总结诊治过程，以供临床参考。
1 病例介绍
患儿 男，3 岁 8 个月。2019 年 5 月因皮疹 2 个月、间断发热半月余入院。1 年前患儿因全身散在皮疹于外院就诊，给予外用药后皮疹消退（具体诊断不详）；双足背肿胀 1 年余，不影响活动未给予诊治。入院后实验室检查显示超敏 C 反应蛋白 114.09 mg/L、红细胞沉降率 50 mm/1 h，给予抗感染、对症及支持理疗 10 d 后，病情无好转。儿童风湿免疫过敏科会诊，行皮肤组织检查，提示真皮中部见上皮细胞肉芽肿改变，其中可见泡沫细胞及多核巨细胞，周围见少量淋巴细胞侵润，符合 Blau 综合征皮肤改变；眼科超声检查提示双侧葡萄膜炎；左足 MRI 提示考虑腱鞘炎。最终诊断为 Blau 综合征。给予小剂量激素抗炎、英夫利西单抗免疫抑制。基因检测结果显示在患儿与 Blau 综合征相关的 NOD2 基因上检出 c.1315C>T（R439C）变异，根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南判断为意义未明变异，患儿及其父亲 NOD2 基因为杂合（图 1）。治疗过程中发现患儿右手指包块，双手足正位 X 线片显示双手掌指骨多发斑片状低密度影，建议病情稳定后择期手术。
图1
Blau 综合征并 Ollier 病患儿及其父母 NOD2 基因测序图
箭头示 NOD2 基因
患儿出院后因摔倒导致右手中指中节指骨骨折 3 d 于 2019 年 6 月再次入院。入院检查体温 36.6℃，全身未见皮疹，左手第 2～5 近节指骨近端、第 2～4 中节指骨近端可触及质硬包块，各指关节活动尚可，右手石膏固定。实验室检查：红细胞沉降率 8 mm/1 h。手术对双手、双足肿瘤局部刮除，术中可见菲薄的骨皮质及髓腔内软骨样组织，刮出灰白色半透明破碎肿瘤，并用 H2O2、生理盐水反复冲洗，然后植入羟基磷酸钙，骨折手指给予克氏针固定、石膏外固定。术后病理检查证实为内生性软骨瘤。术后切口Ⅰ期愈合，1 个半月后拆除固定物，2 个月门诊复查时骨折愈合。患儿获随访 12 个月，左手第 2、5 掌指关节略受限，右手中指远侧指间关节主动屈曲 30°，其余手指功能尚可。见图 2。
图2
手术前后 X 线片及功能
a～c. 术前左手正位、右手正位、双足正位片；d、e. 术后 2 d 左手正位、右手正位片；f、g. 术后 12 个月双手指功能
2 讨论
Blau 综合征多在 4 岁以前发病，主要临床症状包括由躯干逐渐到全身的鳞屑样皮疹，膝关节、踝关节、腕关节和近端指间关节的对称性关节炎（表现腱鞘炎、滑膜炎特征），以及双侧葡萄膜炎[1]。本例患儿除了皮疹、腱鞘炎和葡萄膜炎三联征外，还出现了非特异性发热，但未发现其他报道中的合并病变，如大动脉炎及颅神经病，淋巴结、腮腺、肠道、肝肾及双腿溃疡中肉芽肿样改变等[2]。超敏 C 反应蛋白、红细胞沉降率可反应疾病活动程度，皮肤活检是临床诊断 Blau 综合征的首选方法。有学者分析了 30 例中国 Blau 综合征患儿 CARD15 基因及其临床特征，鉴定出 10 个错义突变[3]。基因检测显示本例患儿及其父亲为 NOD2 基因 c.1315C>T（R439C）杂合突变，该基因突变为首次报道，扩展了可能导致 Blau 综合征的基因变异谱，为临床医师对 Blau 综合征的诊断提供参考。但患儿父亲表现正常，因此该突变基因是否为患儿出现 Blau 综合征症状的原因有待进一步研究。在治疗方面，患儿使用激素和 TNF-α 抑制剂后，皮疹消退，腱鞘炎和葡萄膜炎均得到缓解。
Ollier 病是一种罕见的非遗传性良性骨病，人群发病率约为十万分之一，有向软骨肉瘤恶变的可能，恶变发生率为 5%～50%[4]。Ollier 病临床表现多出现在 10 岁前，包括手指或脚趾出现可触及的包块，骨骼畸形，肢体不对称缩短，伴有跛行或出现病理性骨折[5]。经检索文献，目前仅首都医科大学李彩凤团队报道了 2 例 Blau 综合征合并软骨瘤[3]，尚未见其他相关病例报道。本例患儿在第 1 次住院期间发现手指包块，随后 X 线片检查可见与多处骨长轴平行的细长形骨质缺损透亮区，局部骨皮质呈膨胀性改变，并伴有手双足骨干骺端及骨骺骨质密度降低现象。第 2 次入院手术彻底刮除肿瘤组织后，采用羟基磷酸钙修复缺损。注意术中尽量避免破坏骨骺或关节，以保证患儿生长发育及手指功能。随访期间未见肿瘤复发，手、足功能可满足日常活动，但目前仅随访 12 个月，有待进一步随访患儿生长发育以及手、足功能情况。
作者贡献：王子龙负责数据收集整理及文章撰写；潘黎明、黄鑫瑞、龚洪洋负责数据收集整理；余欣负责手术实施；路来金、孙希光负责手术实施以及对文章的知识性内容作批评性审阅。
利益冲突：所有作者声明，在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突。
机构伦理问题：研究方案经医学/动物实验伦理委员会批准。
